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    公开号:WO1991004259A1
    申请号:PCT/JP1990/001208
    申请日:1990-09-20
    公开日:1991-04-04
    发明作者:Akira Hasegawa；Makoto Kiso；Shinichi Uesato；Masanobu Suzuki；Tomio Ishida；Yutaka Saito
    申请人:Japan Tobacco Inc.；
    IPC主号:C07H13-00
    专利说明:
    [0001] 明 細 書 リ ピ ッ ド A単糖類緣体
    [0002] 〔技術分野〕
    [0003] 本発明は、 免疫賦活剤、 抗腫瘍剤等の医薬と して有用な、 リ ビッ ド A様活性を有する新規なリ ピッ ド A単糖類緣体に関 する。
    [0004] 〔背景技術〕
    [0005] グラム陰性菌の細胞表層は細胞膜と、 それを取り囲む細胞 壁ペプチ ドグルカ ンと、 外膜とから成っている。 この外膜に はリポポリサッカライ ド （以下、 L P S という） が含まれて いる。 L P Sはエン ド トキシンショ ックを惹起する内毒素の 主成分であり、 酸性タンパク質部分と、 高分子多糖部分と、 リ ン脂質部分の三つの部分から成り立つている。
    [0006] L P Sは発熱作用、 出血作用、 関節炎発症、 脳脊髄炎発症 といった作用を有している。 のみならず、 宿主防禦機構であ る免疫賦活作用、 例えばマクロフ ァージ活性化作用、 B細胞 幼若化作用、 細胞性免疫賦活活性作用等を有し、 またイ ン夕 一フュロ ン誘導作用、 T N F誘導作用等のような抗腫瘍作用 を有していることが知られている。
    [0007] L P Sの活性発現中心は、 上記三つの構成部分のうち、 リ ピッ ド Aと呼ばれる リ ン脂質部分にある。 リ ピ ド Aはニ糖ァ ミ ンに脂肪酸残基と リ ン酸が結合したもので、 下記の様な構 造を有している [日本細菌学雑誌 40 (1) ,57 (1985) ； Proc. Natl . Acad. Sci . USA. 80,4626(1983) ] 。 E . Co l iのリ ビッ ド A
    [0008]
    [0009] 非 it元サブュニッ ト S元サブュニフ ト
    [0010] 最近の研究において、 上式に示された非還元サブュニッ ト 単独または還元サブュニッ ト琳独でもリ ビッ ド A様活性を有 することが判明した。 この亊実に基づいて、 様々な類縁体が 合成されている。
    [0011] 例えば、 特表昭 60-501 259 号公報には、 還元サブュニッ 卜 に近似したリ ビッ ド X類縁体とその製造法が開示されている 特開平卜 14689 1号公報には、 モノホスホリルリ ビッ ド A誘導 体が開示されている。 特開昭 (51-246195 号公報には、 リ ピッ ド A型の新規な二糖及び三糖誘導体が開示されている。 特開 昭 61-27 5299 号公報には、 デォキシムラ ミルジペプチ ド誘導 体が開示されている。 特開昭 G4-52793号及び同 63-179885 号 公報には、 リ ピッ ド Aにおける非還元サブュニッ トのリ ン酸 残基を硫酸残 2 に変換した、 ダルコビラノース誘導体が開示 されている。 本発明者らも、 より強い活性を有する リ ピッ ド A誘導体を 得るべく様々の合成を試みてきた。 とりわけ、 非還元サブュ ニッ トについて置換基を変えたり、 或いは置換基の導入位置 を変えた数多く の新規誘導体を合成した。 その結果、 これら 誘導体中に天然リ ピッ ド Aと類似の強い活性が見られること を見い出し、 既に多く の特許出願を行ってきた （例えば、 特 蹦昭 63- 215613 号、 特願昭 63- 215612 号、 特願昭 63-172918 号、 特開平 1-146892号公報、 特開昭 63-44588号公報、 特開昭 63-33391号公報、 特開昭 63- 30495号公報、 特開昭 62-129292 号公報、 特開昭 61-172867 号公報、 特開昭 61- 126Q94 号公報、 特開昭 61-126093 号公報） 。
    [0012] 上記のとおり、 リ ピッ ド A類緣体については様々の研究が 行われており、 特に種々の置換基による修飾、 置換基導入部 位の検討が詳細に行われている。 しかしながら、 同じ置換基 でもその導入部位によって活性が大きく異なる等の問題があ り、 医薬品と して実用化し得るものは未だ開発されていない。 従って、 より強いリ ピッ ド A様活性を有する化合物が強く望 まれている。
    [0013] 〔発明の開示〕
    [0014] 本発明の課題は、 強いリ ピッ ド A様活性を有する新規なリ ピ ド A単糖類緣体を提供することである。
    [0015] 本発明者らは、 上記課題の解決を目的と して、 リ ピッ ド A の特異な生物活性を発現し得る最小構造及び置換基の導入部 位について引き続き精意研究した。 その結果、 強弱の差はあ るがリムルス活性、 マイ 卜ジュン活性、 腫瘍壊死因子誘発性、 イ ン夕一フュロ ン誘発性等、 天然リ ピッ ド Aと類似した強い 活性を有する化合物を見出し、 この知見に基づいて本発明を 完成したものである。
    [0016] 本発明によれば、 新規リ ビッ ド A単糖類縁体は下記一般式 [ I ] で示される楛造を有する。
    [0017] 但し 式中の , ί , m及び ηは夫々次のものを意味 する
    [0018] - R 1 ； 水素原子またはヒ ドロキシル ¾、
    [0019] • ； 8〜： L 4の整数、
    [0020] • m ； 1 1〜 1 7の整数、
    [0021] • nは 8〜 1 4の整数。
    [0022] 本発明のリ ビッ ド A単糖類縁休 [ I ] は、 ビラノース環の 3-位を、 β - アルキル置換脂肪酸でァシル化した点に栴造上 の大きな特徴を有する。 中でも、 1-位の が水素原子であ る化合物は活性が高く、 医薬と しての有用性が特に期待され る。 なお、 化合物 [ I ] には種々の立体異性体が存在し得る。 そ して、 単離されたこれら異性体および異性体混合物は、 何 れも本発明に包含される。
    [0023] これら リ ピッ ド A単糖類縁体 [ I ] は、 例えば次のフ口一 1 に示した反応によって製造する こ とができる。
    [0024] フ 口一.:
    [0025] [11〕
    [0026]
    [0027] NH2
    [0028] =— H又は— OSE SE=-CH2CH2Si(CH3)3
    [0029]
    [0030] CH- OSEM
    [0031] (CH2)i
    [0032] (第 2工程）
    [0033] 化合物 2~9,7つ
    [0034] -CH2 - CH-(CH2)n CH3
    [0035] ( (CH2)„-CH3
    [0036] 0—17,15つ
    [0037]
    [0038] CH2
    [0039] CH- OSEM
    [0040] (CH2)i
    [0041] (第 4工程) (化合物 18~25,23，）
    [0042]
    [0043] C=0
    [0044] R2 =— OTBDMSまたは- OTBDPS CH2
    [0045] I
    [0046] CH- OSEM TBDMS =一 Si(CH3)2C(CH3)3 (CH2)i
    [0047] TBDPS =—Si(Ph)2C(CH3)3
    [0048] (第 5工程)
    [0049]
    [0050] 26-33,31*)
    [0051] 34-41,39*) 一 OH
    [0052] CH- OH
    [0053] (CH2)(
    [0054] (第 7工程）
    [0055]
    [0056] HO、
    [0057] 2-49,47*)
    [0058] 以下、 上記フロー 1の各工程について詳細に説明する。
    [0059] く第 1工程〉
    [0060] D - ダルコサミ ン又は 1,5- アン ヒ ドロ- グルシ トール力、 ら誘導した公知の化合物 [Π ] (例えば、 特開昭 81-197582 号公報参照） と、 3-位を [2- ( 卜 リ メ チルシリ ル） ェ トキシ メ トキシ] 基で置換した脂肪酸化合物を反応させ、 化合物
    [0061] [ π ] をア ミ ド化する ことにより、 化合物 [m] を得る。
    [0062] <第 2工程 >
    [0063] 2— （ ト リ メ チノレシ リ ノレ） ェチノレ 1， デォキ シ— 4 , 6- 0 - ィ ソプロ ピリデン -2- { (3R)-3-C2- ( ト リ メ チルシリ ル） エ ト キシメ トキシ] テ トラデカナミ ド} - β - D - グルコ ピラノ シ ド等のごとき、 3-位以外の水酸基を適宜保護したグルコサ ミ ン誘導体 [ΠΙ] を、 β - アルキル置換脂肪酸 （R O H) と 反応させる。 これによつて、 ダルコサミ ン誘導体 [m] にお ける 3-位のヒ ドロキシル基をシル化し、 化合物 [IV] を得る c こ の反応は、 ジクロロメ 夕 ン等の溶媒中において触媒量のジ メチルア ミ ノ ビリ ジン （D AM P ) を加え、 1-ェチル -3- (3- ジメ チルァ ミ ノプロ ピル） -カルポジイ ミ ドヒ ドロク ロライ ド (W S C ) の存在下に行なう。
    [0064] <第 3工程 >
    [0065] 第 2工程で得られた化合物 [IV] を酢酸溶液に溶解させ、 加水分解させる ことによって 4, 6 -位の保護基を脱離し、 化合 物 [V] を得る。
    [0066] く第 4工程〉
    [0067] 化合物 [V] をピリ ジン、 イ ミ ダゾール等の溶媒に溶解し た後、 tert - ブチルジメ チルシ リノレク ロライ ドまたは tert- プチルジフユニルシ リ ルク ロライ ドと反応させる。 これによ り化合物 [V] の 6-位の水酸基を保護し、 化合物 [VI] を得 る o
    [0068] <第 5工程 >
    [0069] 化合物 [ VI ] を、 ジメ チルァ ミ ノ ピリ ジン （ D M A P ) と 共にピリ ジン等の溶媒に溶解する。 こ の溶液に対し、 ジク 口 ロメ 夕 ン等に溶解させたジフェニルホスホロク 口 リ ディ 卜を 添加し、 反応させる。 これにより、 4-位にジフエニルホスホ リ ル基を有する化合物 を得る。
    [0070] く第 6工程 >
    [0071] 化合物 [VE] をジク ロロメ タ ン等に溶解する。 続いて、 こ れに B F 3 * O E t 2 等の酸を添加して反応させる。 これに より、 6-位の保護基、 2-位のテ トラデカナ ミ ド部における 3- 位の保護基、 および必要に応じて 1 -位の保護基を脱離し、 化 合物 [VI] を得る。
    [0072] く第 7工程 >
    [0073] 化合物 [環] をェタノ一ル等の溶媒に溶解し、 P t 02 等 を加えて水素添加して、 4-位がホスホ リ ル基である最終目的 化合物 [ I ] を得る。
    [0074] なお、 上記反応フローにおいて 1-位がデォキシ （即ち水素） である誘導体を製造する場合は、 = - Hのまま、 上記の 通り第 1工程から第 5工程まで反応を進めればよい。 しかし、 R！ が水酸基である最終目的化合物 [ I ] を得たいときは、 第 1工程から第 5工程まで、 当該水酸基を S E基で保護して R i ' = -O S Eの形にしておく とよい。
    [0075] また、 上記第 2工程における yS_ アルキル置換脂肪酸 （Vi) は、 例えば下記のフロー 2に示す反応によつて製造する こと ができる。
    [0076] 〇
    [0077]
    [0078] フ 口一.2
    [0079] 反じ、 1 Rn、 反応 2
    [0080] Rn-CHO 、 n , CHOH - -
    [0081] (i) (ϋ)
    [0082] 化合物 (1' ~8' )
    [0083] Rn、 反応 3 Rn
    [0084] ノ C = 0 C :C
    [0085] R ヽ
    [0086] Rr m COOEt
    [0087] (iii) (iv)
    [0088] (化合物 9' -16' ) (化合物 17 -24 )
    [0089] 、 反じ Rn 、
    [0090] CH—〇H2— C〇〇Et ■ CH-CH2-COOH
    [0091] R: ノ R,
    [0092] (v) ( i)
    [0093] (化合物 25' ~32' ) (化合 33' ~4θ' ) ただし、 Rnは H3C(CH2)n- ,Rmは H3C(CH2)m -を意味する, 上記フロー 2における各反応について説明すれば次の通り である。
    [0094] <反応 1 >
    [0095] 1-ハロゲン化アルキルを、 無水溶媒中で金属マグネシゥム と反応させることにより、 H 3 C -(C H 2 ) m M g B r形の グリニャール試薬を調製する。 該グリニャール試薬を式 （ i ) で示されるアルデヒ ドと反応させることにより、 式 （ii) で 示される第二アルコールを得る。
    [0096] <反応 2 >
    [0097] 化合物 （ii) を乾燥ジクロロメ タ ン中で酸化し、 ケ ト ン化 合物 （iii)を得る。 このとき、 酸化剤と して P C C (ピリ ジ ニゥムクロ口クロメイ ト） を用いる。
    [0098] く反応 3 >
    [0099] いわゆるウイ ッティ ヒ （WiUig) 反応である。 ト リェチル ホスホノアセテー トを含む乾燥ベンゼンに水素化ナ ト リ ウム を加え、 撹拌した後、 上記化合物 （iii)を加えて反応させる ことにより化合物 （iv) が得られる。
    [0100] く反応 4 >
    [0101] 溶媒中に溶解した化合物 （iv) を、 パラジウム炭素等の触 媒の存在下に水素添加してエステル化合物 （ V ) を得る。
    [0102] く反応 5 >
    [0103] アルカ リ等の存在下に化合物 （ V ) を加水分解することに より、 目的の / S- アルキル置換脂肪酸 （vi) を得る。
    [0104] 上記フロー 2の方法で得られる β - アルキル置換脂肪酸お よびその中間体の化合物番号と、 これら化合物とその化学構 造との関係を表 1 に示す。
    [0105] また、 既述のフロー 1 において使用する S - アルキル置換 脂肪酸と、 得られる リ ピッ ド A単糖類縁体およびその中間体 の化合物番号、 並びにこれら化合物とその化学構造との関係 を表 2に示す。
    [0106] C l CO oo
    [0107] > in
    [0108] CO oo CM
    [0109] > M c CO
    [0110] I
    [0111] GO CO
    [0112] >
    [0113] せ
    [0114] Si
    [0115] J CM
    [0116] -B- O
    [0117] C
    [0118] Q
    [0119] •
    [0120] TH eg Γ 寸 in 【、 00
    [0121] /
    [0122] m u
    [0123] / CO oo
    [0124] E
    [0125] c: 卜 M
    [0126] 1
    [0127] <¾. u
    [0128] 1 1
    [0129] c '. D o
    [0130] 00 oo • 00 oo
    [0131] u u
    [0132] e c 表 2 ： リ ビ ッ ド A単糖類緣体 と そ の 中間体 （第 2 工程〜第 7 工程）
    [0133]
    [0134] ( *印 の化合物 につ い て は、 10、 R R H R 0TB DPSで あ る ）
    [0135] 次に、 本発明による化合物の医薬品としての適用について 説明する。
    [0136] —般式 [ I ] で示される本発明の化合物は、 通常、 全身的 あるいは局所的に、 経口または非経口で投与される。
    [0137] 投与量は年齢、 体重、 症状、 治療効果、 投与方法、 処理時 間等により異なるが、 通常は成人一人当り、 1回に 0 . 01rag〜 100 mgの範囲で、 1 日 1回から数回、 経口あるいは非経口で 投与される。
    [0138] 本発明による化合物 [ I ] を経口投与するための固体組成 物には、 錠剤、 散剤、 顆粒剤等が含まれる。 このような固体 組成物においては、 一つまたはそれ以上の活性物質が、 少な く とも一つ不活性な希釈剤または分散剤と混合される。 この ような稀釈剤または分散剤としては、 例えば乳糖、 マンニト ール、 プ ドウ糖、 ヒ ドロキシプロ ピルセルロース、 微結晶セ ルロース、 デンプン、 ポリ ビニルピロ リ ドン、 メ タケイ酸ァ ルミ ン酸マグネシウム等が上げられる。 また、 これら稀釈剤 または分散剤の他、 無水ゲイ酸末等の吸着剤と混合されても よい。 更に、 この固体投薬組成物は、 常法に従い、 不活性な 希釈剤以外の添加剤を含有してもよい。
    [0139] 上記の錠剤又は丸剤は、 必要に応じて白糖、 ゼラチン、 ヒ ドロキシプロ ピルセルロース、 ヒ ドロキシプロ ピルメチルセ ルロースフタレ一 ト等の胃溶性物質もしく は腸溶性物質のフ イ ルムで被膜してもよい。 場台によっては、 これら 2以上の 層で被膜してもよい。 更に、 散剤または顆粒剤の場合には、 ゼラチンまたはェチルセルロースのような物質からなるカプ セルに包摂して用いてもよい。
    [0140] 経口投与のための液体組成物には、 薬剤的に許容される乳 濁剤、 溶解剤、 懸濁剤、 シロ ップ剤、 エリキシル剤等が含ま れる。 この液体組成物には、 一般的に用いられる不活性な希 釈剤、 例えば精製水、 エタノール、 植物油、 乳化剤等が含有 される。 更に、 浸潤剤も し く は懸濁剤のような補助剤、 甘味 剤、 風味剤、 芳香剤、 防腐剤を含有してもよい。
    [0141] 非経口投与のための注射剤には、 無菌の水性または非水性 の溶液剤、 可溶化剤、 懸濁剤、 乳化剤が含まれる。 水性の溶 液剤、 可溶化剤、 懸濁剤には、 例えば、 注射用蒸留水、 生理 食塩水、 シク ロデキス ト リ ン及びその誘導体、 ト リエタノー ルァ ミ ン、 ジエタ ノ ールァ ミ ン、 モノ エタ ノ ールァ ミ ン、 卜 リエチルア ミ ン等の有機ァ ミ ン類の他、 無機アル力 リ等も含 まれる。
    [0142] 非水溶性の溶液剤と しては、 例えばプロ ピレングリ コール、 ポ リエチレングリ コール、 ォ リ ーブ油のような植物油、 或い はエタノールのようなアルコール類が挙げられる。 又、 非水 溶性の可溶化剤と しては、 例えば、 ポ リオキシエチレン硬化 ヒマシ油、 庶糖脂肪酸エステル等の界面活性剤 （混成ミ セル 形成） 、 並びにレシチン及び水添レ シチ ン （リ ボソーム形成） 等が挙げられる。 また、 レシチン、 ポ リオキシエチレン硬化 ヒマシ油、 ポリオキシエチレンポ リオキシプロ ピレングリ コ 一ル等を乳化剤と して、 植物油等の非水性溶解剤から調製さ れたェマルジ ョ ン製剤も非水溶性の溶液剤に含まれる。
    [0143] 非経口投与のためのその他の組成物と しては、 一つ又はそ れ以上の活性物質を含み、 それ自体公知の方法により処方さ れる外用液剤、 軟膏のような塗布剤、 座剤及びペッサリー等 が含まれる。
    [0144] 以下、 本発明の化合物の薬理作用について、 具体的な実験 例と共に説明する。 なお、 本発明の化合物は、 以下に例示す る幾つかの活性に加え、 I L一 1産生活性、 マイ トジユ ン活 性、 コロニー刺激因子誘導活性、 局所シュワルツマン反応、 発熱性等の諸試験においても有意な結果をもたらした。
    [0145] 実験例 1 (好中球での 02 産生増強活性）
    [0146] 好中球における 02 産生増強活性は、 以下の実験系を用 いて求めた [J. Exp. Med. , 160 巻， 1656 1671 , 1984年参 照] 。
    [0147] C 3 HZH e Nマウス （雄性， 8〜 9週齢） の腹腔に 0.2 % (W/ V) カゼイ ン生食液を投与し、 その 3時間後に腹腔 に誘導された腹腔浸出細胞 （90%以上が好中球） を採取した。 こう して得られた腹腔浸出細胞 （1.7 X 106 個 Z mlノ tube) を、 本発明化合物の存在下 （ 1 /z g/ml) で 37 C, 60分間のィ ンキュベーシヨ ンを行なった後、 80 M のチ トク ロム Cおよ び 0.1 Μ のホルミ ル- メ チォニル- ロイ シル- フエニルァ ^ ン ( formy 1 -met hi ony 1-1 eucyl-phenyl alanine ； F M L P ) を加えた。 続いて、 スー パ ーォキシ ド ♦ ジスム夕一ゼ (Superoxide dismutase； S O D) の存在下または非存在下 において、 37°Cで 10分間反応させた後、 S O Dによって阻害 され得るチ トクロム Cの還元量を、 550nm と 541.7ηιπの吸光 度の差および ΐル吸光係数 （16.5X 103 ) から算出した。 02 産生增強活性は、 下式の Stimulation %で表した。 Stimulation %
    [0148] 本発明化合物存在下での 02 産生量
    [0149] X 00 - 1 00 本発明化合物非存在下での 02 産生量 本発明化合物は次表に示されるような活性を示した。
    [0150] なお、 表中の G L A 6 0は、 2-デォキシ -2-(3-ヒ ドロキシ テ トラデカノィルァ ミ ノ）-4-0- ホスホリ ル -3- 0 -[(3- 0 - テ トラデカノ ィル） -テ トラデカノ ィル] -D- ダルコ ピラノ ースであり、 公知のリ ピ ド A単糖類縁体の中では、 比較的活 性が高いとされている化台物である。
    [0151] 実験例 2 (T N F産生活性）
    [0152] T N Fの産生活性は以下の実験系を用いて求めた。
    [0153] 即ち、 I C Rマウス （雌性， 6〜 7週齢） に第一刺激剤 として Corynebacterium parvum 5 %懸濁液 （0.2 ml生食） を尾静脈内投与した。 投与 9 日後に第二刺激剤として本発明 の化合物 10 g/マウスを尾静脈内投与し、 90分後に眼窩静脈 叢より血液を 0.5〜 1 ml採取した。 血液を室温で 5〜 6時間 放置した後、 7200 X gで 5分間遠心分離することにより血清 を採取した。 血清は 56で、 30分間ィ ンキュベーショ ンし、 非 働化した後に実験に用いた。
    [0154] 血清中の T N F量は、 L 929 細胞に対する細胞障害性を指 標と して測定した。 即ち、 10% F B S及および 2 g/mlァク チノマイ シン Dを含む R P M I 1640培地を用いて 6 x 104 個 /wel 1 (0.1ml) の濃度に調整した L 929 細胞を、 96穴プレー トに播いた。 10% F B Sを含む R P M I 1640培地で血清を段 階的に希釈し、 該稀釈血清を 0. lmlずつ細胞に添加した。 37 でで 48時間培養した後、 メ タノ一ルで生細胞を固定した。 続 いて、 Q.2%ク リ スタルバイォレッ トで細胞を染色した後、
    [0155] 1 % S D Sで細胞を溶解し、 550 ηπιの吸光度を測定した。 細 胞障害割合 （％) を下式により求め、 50%細胞障害性を示し た血清の希釈率の逆数を、 血清中の T N F量 （U/ml) とした。 細胞障害割合 （％)
    [0156] —
    [0157]
    [0158] OD550 (培地添加）
    [0159] X 0 0 本発明化合物は次表に示されるような活性を示した 血清中の T N F量
    [0160] 化 合 物
    [0161] (U/ml)
    [0162] 生食投与 < 10
    [0163] G L A 6 0 216809
    [0164] 化合物 4 7 * 251308
    [0165] 化合物 4 6 292354
    [0166] 化合物 4 7 235919 実験例 3 (ガラ ク トサミ ン負荷致死毒性） ガラク トサミ ン負荷致死毒性は以下の実験系を用いて求 めた [J. Biochem. ,98巻， 395 〜406 , 1985年参照] 。
    [0167] C 5 7 B Lマウス （雄性， 7週齡） に、 lOfligの D - ガラク トサミ ン を腹腔内投与し、 その直後に本発明化合物 を尾静脈投与した。 一般状態観察を、 投与後 1時間毎に 7時 間後まで、 及び翌日から 1 日毎に 7日後まで行った。
    [0168] 本発明化合物は次表に示すような致死毒性を示した。
    [0169] 実験例 4 (免疫能低下マウスにおける
    [0170] 微生物感染防御効果）
    [0171] 免疫能低下マウスにおける微生物の感染に対する防御効 果は以下の実験系を用いて求めた。
    [0172] —群 10匹の I C Rマウス （雄， 5週齡） にシク ロホスフ ァ ミ ド （ 2 0 0 nigZkg) を腹腔内投与し、 その 3 日後に本発明 化合物を腹腔内投与した。 続いて 24時間後に E. coli 589 株 を 1.0X 107 C F UZマウスの接種菌量で腹腔内感染させた, 防御効果は感染 6日後のマウス生存率 （％) から求めた。
    [0173] 本発明化合物は次表に示すような防御効果を示した。 感染 6日後のマウス生存率 化 合 物
    [0174] (%)
    [0175] 生理食塩水 28
    [0176] n
    [0177] Lipid A CO.05mg/ kg) 75
    [0178] G L A 6 0 (0.005mg/kg) 33
    [0179] (0.05mg/kg) 43
    [0180] (0.5 mg/kg) 70 化合物 4 7 * (0.005mg/kg) 46
    [0181] (0.05og/kg) 63
    [0182] (0.5 mg/kg) 80
    [0183] 〔実施の最良の形態〕
    [0184] 以下、 化合物 [ I ] を得るための具体的な製造例に沿って. 本発明をより詳細に説明する。
    [0185] 以下の説明では、 まず製造例 I として、 本発明の化合物 [ I ] の製造に用いる 3- アルキル置換脂肪酸の製造方法を 説明する。 また、 製造例 Πでは、 最終目的化合物 [ I ] に至 る中間体化合物 [m] 〜 [環] の製造方法を説明する。 最後 に、 最終目的化合物 [ I ] の製造方法を実施例を以つて説明 する。 しかし、 これによつて本発明が限定されるものでない ことは勿諭である。 <製造例 I > : 一アルキル置換脂肪酸の製造
    [0186] (フロー. 2参照）
    [0187] 製造例 I 一 1 (反応 1 ； 化合物（ii)の製造）
    [0188] • (RS) -12-へキサコサノール （化合物 6 ' )
    [0189] マグネシウム （0.24g ) と触媒量のヨウ素および二臭化 ェタンとを、 ァルゴン雰囲気下に乾燥テ トラ ヒ ドロフラン ( 5 ml) 中に懸濁した。 該懸濁液を、 1-臭化テ トラデカン (2.77 g ) の乾燥テ 卜ラ ヒ ドロフラン溶液 （ 1 0 ml) 中に滴 下した。
    [0190] 1時間後、 n-ドデシルアルデヒ ド （1.84g ) の乾燥テ トラ ヒ ドロフラ ン溶液 （ 5 ml) を滴下し、 室温で一夜撹拌した。 反応液を希塩酸水にあけ、 エーテルで抽出した。 エーテル層 を水、 重ソゥ水、 飽和食塩水で順次洗い、 無水 MgS04 で乾燥 した。 乾燥されたエーテル層を濃縮後、 残渣を n-へキサンか ら再結晶し、 無色粉末状の結晶 （化合物 6' ) (2.67g、 収 率 70%) を得た。 この物理データは次の通りであった。
    [0191] nip： 7 5 - 77.5°C
    [0192] 1 H - N M R ( 9 0 MHz , C D C J 3 ) δ ：
    [0193] 0.88 (t,6H. J-6.2Hz.-Me) ,
    [0194] 1.0-1.7 (m.46H, -CH2 - ) ,
    [0195] 1.80 (brs , 1H.-0H ) , 3.60 (m.H.-CH-O )
    [0196] 同様の操作を行い、 一般式で示される化合物 1 ' , 2 ' , 3 ' , 4 ' , 5 ' ， 7 ' , 8 ' を得た。
    [0197] 製造例 I 一 2 (反応 2 ； 化合物（iii) の製造）
    [0198] • 12-へキサコサノ ン （化合物 1 4 ' )
    [0199] 化合物 6 ' (1.0 g ) と P C C (ピリ ジニゥムクロロク ロメイ ト （1.1 g ) とを、 乾燥ジクロロメ タン （ 3 0 ml) 中 に懸濁して一夜撹拌した。 内容物をフロ リ ジルカラムに移行 し、 エーテルで展開し、 溶出液を濃縮した。 残渣を石油エー テルから再結晶させることにより、 無色粉末状の結晶 （化合 物 1 4 ' ) (0.94 , 収率 9 5 %) を得た。 この生成物の物 理データは次の通りであった。
    [0200] mp： 6 7〜 6 8。C
    [0201] 1 H - N M R ( 9 0 MHz , C D C £ 3 ) δ ：
    [0202] 0.88 (t.6H. J-6.2Hz.-Me) ,
    [0203] 1.10-1.85 (U.42H , -CH2 - ) ,
    [0204] 2.38 (t.4H. J-7.5HZ. -CH2 -CO-)
    [0205] 同様の操作を行い、 一般式 で示される化合物 9 ' 0 ' 2 ' , 1 3 1 5 ' , 1 6 ' を得た
    [0206] 化合物 R n 融点
    [0207] 9 ' し ( C H 2 ) g 一 C H 3 ( C H 2 ) - 57.5〜 58 丄 (Γ C H 3 ( じ H 2 ) i3一 62.5- 63
    [0208] 1Γ C H 3 ( C H 2 ) is - 68.5 - 70.5
    [0209] 12' C H 3 ( C H 2 ) i 7 - 72〜 73
    [0210] 13' C H 3 ( C H 2 ) 10 - C H 3 ( C H 2 ) n - 64- 66
    [0211] 14' C H 3 ( C H 2 ) 13 - 67- 68
    [0212] 15' C H 3 ( C H 2 ) i5 - 71- 72
    [0213] 16' C H 3 ( C H 2 ) 17 - 了 5〜 了 6
    [0214] 製造例 I 一 3 (反応 3 ； 化合物（iv)の製造）
    [0215] •化合物 22 '
    [0216] ( E , Z ) - ェチル -3- ゥ ンデシル- 2- ヘプ
    [0217] テノエー ト
    [0218] ト リェチルホスホノアセテー ト （ 900 nig) を含む乾燥べ ンゼン （ 5ml) に、 アルゴン雰囲気下で水素化ナ ト リ ウム (60%鉱油サスペンジ ョ ン） （ 1 9 5 rag) を加え、 30分間撹 拌した。 この溶液に化合物 14 ' ( 760 nig) を加え、 80。Cで 10時間撹拌した。 反応液をエーテルで希釈し、 水洗した後、 無水 MgS04 で乾燥した。 濃縮後、 残渣をシリ カゲルカラム
    [0219] (n -へキサン 酢酸ェチル で精製するこ とにより， 油状物 （化合物 2 2' ) (751 mg, 収率 83%) を得た。 この 生成物の物理データは次の通りであった。
    [0220] 1 H - N M R ( 300 MHz , C D C J 3 ) δ ：
    [0221] 0.88 (t.6H. J-6.4Hz.-Me) ，
    [0222] 1.15-1.52 (m. 45H. -CH2 - and -CH3 - ) ,
    [0223] 2.12 (t,2H. J-7.0Hz,-CH2 -C-C) ,
    [0224] 2.58 (t,2H. J-8.2Hz, -CH2 -C-C) ,
    [0225] 4.13 (q.2H, -0CH2 ) ,
    [0226] 5.60 (s.lH.HC-C -）
    [0227] M S ： 451/ 450 (M+ + 1 / M + )
    [0228] Calcd. C 30 H 5802 = 450.8
    [0229] 上記と同様の操作を行う こ とにより、 一般式 00 E で示される化合物 1 7 ' , 1 8' , 1 9 ' , 2 0 ' , 2 1 ' , 2 3 ' ， 24 ' を得た。 1 H— NMRは、 C H2 領域の積分 値を除き、 2 2 ' と同じであった。
    [0230] 製造例 I ― 4 (反応 4 ； 化合物 （V ) の製造）
    [0231] • 化合物 3 0 '
    [0232] (RS) - ェチル -3- ゥ ンデシルヘプテノェ一 ト 化合物 2 2' ( 700 ing) を酢酸ェチル （10ml) に溶解し. 5 %パラジウム炭素 （70mg) を加え、 水素添加を行った。 1 時間後に触媒を濾別し、 濾液を濃縮することにより油状物 (化合物 3 0' ) (7 0 Oing, quant.) を得た。 この生成物 の物理デ一夕は次の通りであった。
    [0233] 1 H - N MR ( 300 MHz , C D C£ 3 ) 6 ：
    [0234] 0.88 (t,6H, J-6.2Hz.-Me) ，
    [0235] 1.15-1.52 (m.49H. -CH2 - and -Me ) , 1.84 (ni.lH,-CH- ) ,
    [0236] 2.21 (d,2H. J-6.9Hz, -CH2 -CO-) ,
    [0237] 4.12 (q,2H. J-7.1HZ, -0CH2 - )
    [0238] M S : 452 CM+ )
    [0239] Calcd. C 3 o H eoO 2 = 452.8
    [0240] 上記と同様の操作を行なう ことにより、 一般式 で示される化合物 2 5' 2 6 ' ， 27 ' , 28' , 2 9 ' 3 1 ' , 3 2 ' を得た。 H— NMRは、 C H 2 領域の積分 値を除き、 3 0 ' と同じ 製造例 I ― 5 (反応 5 ； 化合物（vi)の製造）
    [0241] • 化合物 3 8'
    [0242] ( S) -3- ゥ ンデシルヘプタノイ ツ クァシ ッ ド 化合物 3 0 ' (452 mg) を 5 %水酸化カ リ ウムのェチル アルコール—水 （ 1 0 ： 1 ) 溶液 （ 1 Oml ) に溶かし、 3時間 加熱還流した。 反応液を水で希釈し、 希塩酸水で酸性と し、 エーテルで抽出した。 濃縮した後、 残渣をシ リ カゲルカラム ( C H C j 3 ) で精製し、 無色粉末状の結晶 （化合物 3 8' ) ( 340 mg, 収率 80%) を得た。 生成物の物理データは次の通 りであった。
    [0243] mp： 43.5 〜45で
    [0244] I R ( K B r ) cm - 1 ：
    [0245] 3500〜2400, 1710, 1290
    [0246] 1 H— NMR ( 300 MHz , C D C £ 3 ) <5 ：
    [0247] 0.88 (t,6H. J-6.8HZ, -Me ) ,
    [0248] 1.10-1.57 (m,46H. -CH2 - ) ，
    [0249] 1.85 (m,lH, - CH< ) ,
    [0250] 2.27 (d.2H, J-6.8Hz)
    [0251] 同様の操作を行い、 一般式
    [0252] R n R で示される化合物 3 3 ' , 34 ' , 3 5 ' , 3 6 ' , 3 7 ' 3 9 ' , 4 0 ' を得た。 a、
    [0253] o U U u o
    [0254] o u u u o
    [0255] o o
    [0256] o く製造例 π > ： 中間体 [m] 〜 [M] の製造
    [0257] (フロー 1参照）
    [0258] 製造例 π - 1 (第 1工程 ； 化合物 [m] の製造）
    [0259] • 化合物 1 * (Rj ' = -H)
    [0260] 1,5-ァンヒ ドロ- 2 - デォキシ -4, 6- 0- イ ソプロ ピ リ デン -2- {(3R)-3-[2- ( ト リ メ チルシ リル） ェ トキシメ トキシ] -テ トラデカナ ミ ド } - D- グルシ 卜一ル
    [0261] D- ダルコサ ミ ンから誘導した公知化合物である 2-ア ミ ノ - 1.5- アン ヒ ドロ- 2 - デォキシ- 4,6- 0- イ ソプロ ピリ デ ン - D- グルシ トール （特開昭 61-197582 号公報） （5.8 g ) と、 （ ） -3- ヒ ドロキシテ トラデカ ン酸から誘導した （ ） -3-C2- ( ト リ メチルシリ ル） エ トキシメ トキシ] テ トラデカ ン酸 （公知化合物） （10.7g ) と、 1-ェチル- 3-(3 -ジメ チ ルア ミ ノ プロ ピル） -カルボジィ ミ ド · ヒ ドロク ロライ ド (W S C と も呼ばれる） （llg ) とを、 乾燥ジク ロロメ タ ン (44ml) 中に溶解し、 氷冷下に撹拌した。 その際、 薄層ク ロ マ トグラフィ ー （シリ カゲル， CHCj 3 /MeOH= 20/ 1 ) で 反応の進行を追跡した。 反応終了後、 反応液にジク ロロメ 夕 ンを加え、 水で洗浄し、 無水 MgS04 にて乾燥させた。 減圧下 に溶媒を留去し、 残渣をシリ カゲルカラム （ CHC£ a ZMeOH = 100/ 1 ) で精製するこ とにより、 無色結晶 （化合物 1 * , R 1 ' =-H) (14g , 収率 88%) を得た。 生成物の物理デー 夕は次の通りであった。 [ a ] D ： - 6.90° (C-1.10, CH2 Cl2 )
    [0262] rap： 61 〜62て
    [0263] I R (nujol ) cm一1 :
    [0264] 3450, 3280, 1640, 1550, 1460, 1380, 860-830 1 H - N MR ( 300MHz, CDC£ 3 ) 5 ：
    [0265] 0.03 ( s , 9H, Me3 Si) ，
    [0266] 0.85-0.97 Cm. 5H, TMSCH2 , ^Me ) ,
    [0267] 1.2-1.6 Cm. 20H,-CH2 - ) ,
    [0268] 1.43.1.52 (each s , 6H, -CMe2 ) ,
    [0269] 2.38.2.48 (AB part of ABX, 2H, J AB= 14.9,
    [0270]
    [0271] -CH2 -CO-) ,
    [0272] 3.22 (in .2H.H-1.H-5 ) ,
    [0273] 3.44 (brs , 1H.-OH) ，
    [0274] 3.54-3.65 Cm, 4H.H-1. H-4, 0 - CH2 CH2 - TMS) , 3.72 (t.lH, J-10.5Hz.H-6 ) ,
    [0275] 3.87-3.92 (ra. 2H . H-6. CH-OSEM ) ，
    [0276] 4.01-4.09 (m, 2H.H-2.H-3 ) ,
    [0277] 4.67.4.75 (AB. 2H, J AB-6.6Hz. -OCH2 0-) , 6.47 (d, 1H. J-7.0Hz ,NH)
    [0278] R i ' が 0 S Eである一般式 [m] で示される化合物 1 も、 上記とまったく 同様にして製造することができる。
    [0279] 製造例 Π - 2 (第 2工程 ； 化合物 [IV] の製造）
    [0280] ♦化合物 7
    [0281] 1,5 -ァンヒ ドロ- 2- デォキシ -4, 6- 0 - イ ソプロ ピ リ デン -2-{(3 ） -3 - [2- ( ト リ メ チルシリ ル） エ ト キシメ トキシ] テ トラデカナ ミ ド卜 3 - 0-[(3 R S )- 3-ゥンデシルヘプタデカノ ィル]- D - グルシ ト一ル 化合物 1 ( 3 g ) と、 （R_§_)-3-ゥ ンデシルヘプタデカ ン酸 （化合物 3 8 ' ) ( 2 g ) と、 1-ェチル- 3-(3-ジメ チル ァ ミ ノプロ ピル）—カルポジイ ミ ドヒ ドロク ロライ ド （ W S C と も呼ばれる） （ 2 · 04 g ) と、 ジメ チルァ ミ ノ ピリ ジン (以 下、 D MA P という） （0.1 g ) とを乾燥ジクロロメ タ ンに 溶解し、 3時間室温にて撹拌した。 反応液にジク ロロメ タ ン を加え、 水で洗浄した。 更に、 無水 MgS04 で乾燥した後、 '减 圧下濃縮した Q 残渣をシリ カゲルカラム （CH2 Cl2 /MeOH = 100/ 1 〜50Z 1 ) で精製することにより、 不定形の化合物 7 (4.12s , 収率 9 1 %) を得た。 生成物の物理データは次 の通りであった。
    [0282] I R (film) cm -1 ：
    [0283] 3320, 2900, 1735, 1645, 1545, 1470, 1383
    [0284] 1 H - N M R ( 300 MHz , CDC13 ) δ ：
    [0285] 0.03 ( s , 9 Η , Me3 Si) ,
    [0286] 0.86-0.97 (m , 11H , TMSCH2 , ) ,
    [0287] 1.18-1.60 (m , 66Η , -CH2 - ) ,
    [0288] 1.36.1.47 (each s , 6H, -CMe2 ) ,
    [0289] 1.85 (m , 1H, - C且く） ，
    [0290] 2.2-2.4 (m , 4H, -CH2 CO - ) ,
    [0291] 3.1-4.0 (m , 8H, H2 —1, H-4 , H-5 , H2 一 6, — 0-CH 2 CH2 TMS ) , 4.16 (ι , 2H, H-2 , C H -OSEM ) ,
    [0292] 4.66.4.68 (AB, 2H, J AB-6.9Hz, -OCH2 0-) , 4,94 ( -t， 1H, J-9.6HZ , H-3 ) ,
    [0293] 6.27 ( d , 1H, J-7.0HZ , NH)
    [0294] •化合物 2
    [0295] 2 - （ ト リ メ チルシリル） ェチノレ 2— デォキシ- 4.6 - 0 - イ ソプロ ピリ デン -3- 0-[(3R S ) -3- ノニル ペンタデカノ ィル] -2- {(3 R) -3-C2- ( ト リ メ チル シリル） エ トキシメ トキシ] テ トラデカナミ ド}- - D - ダルコ ビラノ シ ド
    [0296] 2 - （ ト リ メ チルシリ ル） ェチル 2- デォキシ -4, 6 - 0 - イ ソプロ ピリデン -2-{(3 ）-3-[2- ( ト リ メ チルシリ ル） ェ トキシメ トキシ] テ トラデカナミ ド} 十 D - ダルコ ピラノ シ ド （化合物 1 , R！ — 0SE ) (400 tag) をジクロロメ タン に溶解し、 （^_§_)-3-ノニルペン夕デカ ン酸 （化合物 3 3 ' ) (469 nig) 、 W S C (3E9 rag) および触媒量の D M A Pを加 え、 室温にて一夜撹拌した。 反応液を直接力ラムクロマ トグ ラフィ 一 （Wakogel C -200) に付し、 CH2 Cl2 /MeOH-300/1 溶出部より シロップ状の化合物 2 ( 620 mg) を得た。 生成物 の物理データは次の通りであった。
    [0297] [ a ] D ： -12.8。 ( C = 0.97, CH2 Cl2 )
    [0298] I R (fi lm) cm-1：
    [0299] 3300, 2930, 2860, 1740, 1650, 1550, 860 , 830 1 H - N MR ( 270 MHz ， CDC13 ) δ ：
    [0300] 0.0 (in , 18H ， Me3 Si) , 0.8-1.0 (m , 13H , Me3 SiCH2 - and -Me ) , 1.1-1.65 (m , 59H , - CH2 - , -CH-) , 1.32,1.42 ( 2 s , 6H, M e 2 C ) ,
    [0301] 2.1-2.4 (m , 4H, -C0CH2 - ) ,
    [0302] 3.34 (m , 1H, H-5 ) ，
    [0303] 3.4-4.0 (m , 9H, TMSCH2 CH2 , 3 of
    [0304] C 14-0SEM , H-2.4,6 ) ,
    [0305] 4.51 (d , 1H, J-8.1HZ , H-l ) ,
    [0306] 4.62.4.69 (2d, 2H， J-7.0Hz , -0CH2 0-) , 5.11 (t , 1H, J-9.5Hz , H-3 ) ,
    [0307] 6.20 (d , 1H, J-9.5Hz , NH)
    [0308] •化合物 3
    [0309] 2- ( ト リ メチルシ リ ル） ェチノレ 2- デォキシ -4 , 6- 0 - イ ソプロ ピリ デン -3- 0-[(3R S ) - 3-ノニルへ プタデカノィル] -2-{(3 R )-3-C2- ( ト リ メ チルシ リル） エ トキシメ トキシ] テ トラデカナミ ド} 十 D - ダルコ ビラノ シ ド
    [0310] 化合物 1 (400 mg) と (R S )-3-ノニルヘプ夕デカ ン酸 (化合物 3 4 ) (502 mg) を用い、 化合物 2の場合と同様の 操作により シロ ップ状の化合物 3 ( 600 mg, 収量 94%) を得 た。 生成物の物理データは次の通りであった。
    [0311] [ a ] D ： — 12,2° ( C = 0.98, CH2 Cl2 )
    [0312] I R ： 化合物 2のデータと同じ
    [0313] N M R ： -CH 2 - 積分値以外は化合物 2のデータと 同じ。 * 化合物 4
    [0314] 2- ( ト リ メ チルシリル） ェチル 2- デォキシ -4 , 6 - 0- イ ソプロ ピリ デン— 3- 0 -[(3R S )-3-ノニルノ ナデカノィル] -2- {(3 ） - 3-[2- ( ト リ メ チルシリ ル） エ トキシメ トキシ] テ トラデカナミ ド卜 jS-D- グルコ ピラノ シ ド
    [0315] 化合物 1 ( 400 nig) 、 (R S )-3-ノ二ルノナデカ ン酸 (化合物 3 5 ) (535 nig) を用い、 化合物 2の場合と同様の 操作により不定形の化合物 4 ( 650 mg) を得た。
    [0316] [ ] D ： — 11.8° ( C = 1.0 , CH2 Cl2 )
    [0317] I R ： 化合物 2のデータと同じ
    [0318] N M R ： -CH 2 - 積分値以外は化合物 2のデータと 同じ。
    [0319] • 化台物 5
    [0320] 2— （ ト リ メ チルシリノレ） ェチノレ 2- デォキシ— 4 , 6- 0 - イ ソプロ ピリ デン -3- 0-[(3R S )-3-ノニルへ ンエイ コサノ ィル] -2- {(S R_)-8-[2- ( ト リ メ チル シリ ル） エ トキシメ トキシ] テ トラデカナミ ド } -I - D- ダルコ ビラノ シ ド
    [0321] 化合物 1 (400 ） と、 (R S )-3-ノニルヘンエイコサ ン酸 （化合物 3 6 ) (568 rag) とを用い、 化合物 2の場合と 同様の操作により不定形の化合物 5 (670 mg) を得た。 生成 物の物理データは次の通りであった。
    [0322] [ α ] D ： - 12.1。 （ C = 0.93, )
    [0323] I R ： 化合物 2のデータと同じ N M R : -CH 2 - 積分値以外は化合物 2のデータと 同じ。
    [0324] • 化合物 6
    [0325] 2 - （ ト リ メ チルシ リル） ェチル 2- デォキシ -4,6-
    [0326] 0 - イ ソプロ ピリ デン -2-{(3 ) - 3-[2- ( ト リ メ チ ルシ リル） エ トキシメ トキシ] テ トラデカナ ミ ド } -
    [0327] 3- 0-[(3R S )-3-ゥ ンデシルペンタデカノ ィル] - - D - ダルコ ビラノ シ ド
    [0328] 化合物 1 ( 400 mg) と、 （R S ) - 3-ゥ ンデシルペンタデ カ ン酸 （化合物 3 7 ) (353 mg) を用い、 化合物 2の場合と 同様の操作により不定形の化合物 6 ( 520 mg) を得た。 生成 物の物理データは次の通りである。
    [0329] [ α ] D ： — 9.8 。 （ C = 1.02, CH2 C12 )
    [0330] 1 R ： 化合物 2のデ一夕と同じ
    [0331] NMR ： -CH 2 - 積分値以外は化合物 2のデ一夕と 同じ。
    [0332] • 化合物 7
    [0333] 2 - （ ト リ メチルシリル） ェチル 2- デォキシ -4,6- 0- イ ソプロ ピリ デン -2- {(3 ） -3-C2- ( ト リ メ チ ノレシリル） エ トキシメ トキシ] テ トラデカナ ミ ド } -
    [0334] 3- 0 -[(3^_§_)-3-ゥ ンデシルヘプタデカノ ィル ]- - D - ダルコ ビラノ シ ド
    [0335] 化合物 1 ( 400 mg) と、 (R S )-3-ゥ ンデシルヘプ夕デ カ ン酸 （化合物 38 ) (375 mg) を用い、 化合物 2の場合と 同様の操作により不定形の化合物 7 (4 0 0 rag) を得た。 生 成物の物理データは次の通りであった。
    [0336] [ a ] D ： - 12.4° ( C = 1.21, CH2 Cl2 )
    [0337] I R ： 化合物 2のデータと同じ
    [0338] N M R ： -CH 2 - 積分値以外は化合物 2のデ一夕と 同じ。
    [0339] ♦ 化合物 8
    [0340] 2— （ ト リ メ チノレシ リノレ） ェチノレ 2— デォキシ -4 , 6-
    [0341] 0 - イ ソプロ ピリ デン -2 - 3 ） - 3 - [2- ( ト リ メチ ルシリル） エ トキシメ トキシ] テ トラデカナミ ド } -
    [0342] 3 - 0 -[(3^ _)-3-ゥ ンデシルペン夕デカノ ィル] - 8 - D - グルコ ビラノ シ ド
    [0343] 化合物 1 OO rag) と、 (R S )-3 -ゥ ンデシルノナデ力 ン酸 （化合物 3 9 ) (400 mg) を用い、 化合物 2の場合と同 様の操作により不定形の化合物 8 (4 8 0 mg) を得た。 生成 物の物理データは次の通りであった。
    [0344] [な ] D ： — 11,8。 ( C = 0.88, CH2 Cl2 )
    [0345] 1 R ： 化合物 2のデータと同じ
    [0346] N M R ： -CH 2 一 積分値以外は化合物 2のデータと 同じ。
    [0347] • 化合物 9
    [0348] 2- ( ト リ メ チルシリル） ェチル 2- デォキシ -4 , 6 - 0 - イ ソプロ ピリ デン -2-{(3 ） -3-C2- ( ト リ メチ ルシリル） エ トキシメ 卜キシ] テ 卜ラデカナミ ド } -
    [0349] 3 - 0 -[(3R S )-3 -ゥンデシルヘンエイ コサノィル] - β - D - ダルコ ビラノ シ ド 化合物 1 (400 mg) と、 (R S )-3-ゥンデシルへンエイ コサン酸 （化合物 4 0 ) (425 mg) とを用い、 化合物 2の場 合と同様の操作により不定形の化合物 9 ( 390 ng) を得た。 生成物の物理データは次の通りであった。
    [0350] [ α ] D ： 12.3。 （ C = 1.07, CH2 Cl2 ) I R ： 化合物 2のデータと同じ
    [0351] NMR ： -CH 2 - 積分値以外は化合物 2のデータと 同じ。
    [0352] く製造例 Π - 3 > (第 3工程 ； 化合物 [V] の製造）
    [0353] • 化合物 1 5
    [0354] 1,5-ァン ヒ ドロ- 2- デォキシ -2-{(3£)-3-[2- ( ト リ メ チルシリル） エ トキシメ トキシ] テ トラデカナ ミ ド卜 3-0 -[(3 R S〉-3-ゥンデシルヘプタデカノ ィ ル] -D - グルシ トール
    [0355] 化合物 7 (2.7 g ) を 95%酢酸水 （60ml) に溶解し、 50 °Cにて 5時間撹拌した。 反応液に トルエンを加え、 減圧下溶 媒を留去した。 得られた残渣をシ リ カゲルカラム （n -へキサ ン Z酢酸ェチル = 2 1 〜 1 Z 1 ) で精製することにより、 不定形化合物 1 5 (1.8 g- , 収率 9 1 %) を得た。 生成物の 物理データは次の通りである。
    [0356] I R (film) cm— 1 ：
    [0357] 3600-3100 , 2900, 1720, 1650, 1540, 1463, 1380
    [0358] 1 H— NMR ( 300 MHz , CDC13 ) δ ：
    [0359] 0.02 ( s , 9Η, Me3 Si) , 0.85-0.96 (m , 11H , TMSCH2 , -Me ) ,
    [0360] 1.10-1.65 (m , 66H , -CH2 - ) ,
    [0361] 1.85 (in ， 1H, - C H < ) ,
    [0362] 2.65 (brs , 1H, -OH ) ,
    [0363] 3.13 ( t , 1H, J-lOHz, H-l ) ，
    [0364] 8.32 (i , 1H, H-5 ) ,
    [0365] 3.52-3.95 (m , 611, H-l , — C且 2 -CH2 TMS,
    [0366] H-4 , H 2 -6) ,
    [0367] 4.0-4.17 (HI , 2H, H-2 , - CH-OSEM) , 4.63.4.69 (AB, 2H, J-7Hz ， -OCH2 0-) , 4.85 ( t , 1H, J-9.4HZ , H-8 ) ,
    [0368] 6.29 ( d , 1H， J = 7.3Hz , NH)
    [0369] • 化合物 1 0
    [0370] 2- ( 卜 リ メ チルシリル） ェチル 2- デォキシ -3 - 0 -[(3^_^)-3 -ノ二ルペンタデカノ ィル]一 2- {(3 R ) -
    [0371] 3- [2- ( ト リ メ チルシリ ル） エ トキシメ トキシ] テ トラデカナ ミ ド } - - D—ダルコ ビラノ シ ド 化合物 2 ( 570 mg) を 80%酢酸水 （100 ml) に溶解し、 50 にて 2時間撹拌した。 反応液を濃縮して得た残渣をカラ ムクロマ トグラフィ ーに付し、 CH2 Cl2 /MeOH= 200 1 の 溶出部からシロ ップ状の化合物 1 0 (430 mg， 収率 78.4%) を得た。 生成物の物理データは次の通りである。 [ α ] D ： 一 1.6 。 （ C - 0.77, CH2 Cl2 )
    [0372] I R (film) cm— 1 :
    [0373] 3300, 2930, 2860, 1760, 1650, 1550, 860 ,
    [0374] 840
    [0375] 1 H - N M R ( 270 MHz , CDC13 ) 6 :
    [0376] 0.0 (m , 18H , e3 S i) ，
    [0377] 0.8-1.0 (m , 13H , TMSC H 2 , - M E ) , 1.1-1.7 (m , 59H , -CH2 - , -CH-) , 2.29 (m , 4H, -COCH2 - ) ,
    [0378] 3.10 (brs ， 2H， OH) ,
    [0379] 3.40-4.0 (m , 10H , TMSCH2 CH2 , H-3 of
    [0380] C 14-OSEM ， H-2,4.5.6 ) ,
    [0381] 4.6-4.75 (m , 3H, -0CH2 0-, H-l ) ,
    [0382] 5.13 ( t , 1H, J-9.2HZ , H-3 ) ,
    [0383] 6.32 ( d , 1H, J = 8.1Hz , NH)
    [0384] 上記と同様にして、 化合物 3〜 9から下記不定形の化合物 1〜 1 7を得た。 収率は 80〜90%であつた。
    [0385] • 化合物 1 1
    [0386] 2- ( ト リ メ チルシ リ ノレ） ェチル 2- デォキシ -3- 0 -[(3R S )-3 -ノニルヘプタデカ ノ ィ ル] -2 - {(3 R ) -
    [0387] 3- C2- ( 卜 リ メ チルシ リ ル） エ トキシメ トキシ] テ ト ラデカナ ミ ド } - S - D- グルコ ビラ ノ シ ド
    [0388] • 化合物 1 2
    [0389] 2- ( ト リ メ チルシ リ ル） ェチル 2- デォキシ -3- 0 -[(3R S )-3-ノニルノ ナデカ ノ ィ ル] -2- {(3 R)-3- [2- ( ト リ メチルシリル） エ トキシメ トキシ] テ ト ラデカナ ミ ド } - yS - D- ダルコ ビラノ シ ド
    [0390] 化合物 1 3
    [0391] 2 - （ ト リ メ チルシリル） ェチノレ 2- デォキシ -3- 0 -C(3R S〉-3-ノニルヘンエイ コサノ ィル] -2 - {(3 R)- 3-C2- ( ト リ メチルシリル） エ トキシメ トキシ] -テ ト ラデカナミ ド } - /8 - D—ダルコ ビラノ シ ド
    [0392] 化合物 1 4
    [0393] 2- ( ト リ メ チルシリル） ェチル 2- デォキシ- 2 -{(3R)-3-[2- ( ト リ メ チルシリ ル） エ トキシメ ト キシ] テ トラデカナミ }-3-0-[(3R S )-3 -ゥンデ シルペン夕デカノ ィル] - yS - D - ダルコ ビラノ シ ド 化合物 1 5
    [0394] 2 - ( ト リ メチルシリル） ェチル 2- デォキシ -2 -{(3R)-3-[2- ( ト リ メチルシリ ル） エ トキシメ ト キシ] テ トラデカナミ ド}-3-0- [(3R S ) - 3-ゥンデ シルヘプタデカノィル] - yS - D - ダルコ ビラノ シ ド 化合物 1 6
    [0395] 2- ( ト リ メチルシリ ル） ェチル 2- デォキシ -2 -{(3R)-3-[2- ( ト リ メチルシリ ル） エ トキシメ ト キシ] テ トラデカナミ ド卜 3-0-[(3R S )-3-ゥンデ シルノナデカノ ィル ]- - D- ダルコ ビラノ シ ド 化合物 1 7
    [0396] 2- ( ト リ メチルシリル） ェチル 2- デォキシ -2 -{(3R)-3-C2- ( ト リ メ チルシリル） エ トキシメ ト キシ] テ トラデカナ ミ ド}-3- 0-[(3R S )-3-ゥ ンデ シルヘンエイ コサノ ィル]- yS - D - ダルコ ビラノ シ 化合物 1 1〜 1 7の物理データは次の通りであった。
    [0397] 化合物 1 1
    [0398] [ a ] D ： 一 1.6 ° ( C = 0.73, CH2 Cl2 ) 化合物 1 2
    [0399] [ ] D ： — 1.4 ( C = 0.99, CH2 Cl2 ) 化合物 1 3
    [0400] [ ] D ： - 1.6 ( C = 1.00, CH2 C ) 化合物 1 4
    [0401] [ ] D ： 一 4.2 ( C = 0.48, CH2 CI2 )
    [0402] 化合物 1 5
    [0403] [ ] D ： - 3.1 ( C = 0.58, CH2 CI2 )
    [0404] 化合物 1 6
    [0405] [ a ] D ： - 2.9 ( C = 0.56, CH2 C12 )
    [0406] 化合物 1 7
    [0407] la ] D ： - 2.4 ( C = 0.42, CH2 Cl2 ) なお、 I R, N MR ( -CH2 - 積分値以外） 化合物 1 0の データと同じである。
    [0408] <製造例 Π - 4 〉 （第 4工程 ； 化合物 [VI] の製造）
    [0409] • 化合物 2 3
    [0410] 1,5-アンヒ ドロ- 6- 0- (tert)-ブチルジフエニルシ リル- 2- デォキシ- 2- 3R)-3-[2- ( ト リ メチルシ リル） エ トキシメ トキシ] テトラデカナミ ド}-3-0 - [(3R S )-3-ゥンデシルヘプ夕デカノィル] グ ノレシ トーノレ
    [0411] 化合物 1 5 (1.0 g ) とイ ミ ダゾール （220 nig) のジメ チルホルムアミ ド溶液 （10ml) に、 氷冷撹拌下、 tert- プチ ルジフエニルシリルクロライ ド （0.42ml ) を滴下した。 3時 間後、 反応液をクロ口ホルムで希釈し、 水で洗浄した。 有機 層を無水 MgS04 で乾燥後、 減圧下濃縮し、 得られた残渣をシ リ カゲルカラム （CH2 Cl2 ZMeOH= 100/ 1 ) で精製し、 油 状物の化合物 2 3 (1.17 , 収率 9 3 %) を得た。 生成物の 物理データは次の通りであった。
    [0412] I R (fill) cm— 1 ：
    [0413] 8600-3200 , 2940, 2880, 1725， 1650, 1550, 1470, 1380, 860 , 835 , 705
    [0414] 1 H - N MR ( 300 MHz , CDC13 ) δ ：
    [0415] 0.02 ( s , 9H, Me3 Si) ,
    [0416] 0.85-0.96 (m, 11H , TMSCH2 , -Me ) , 1.05 ( s， 9H, -CMe3 ) ,
    [0417] 1.15-1.60 (m, 66H , -CH2 - ) ， 1.85 (m, 1H, - C H < ) ,
    [0418] 2.20-2.45 (m, 4H, -C0CH2 ) ， 2.94 ( d , 1H, J - 2.8Hz , -OH ) , 3.04 ( t , 1H, J-9.8Hz , H - 1 ) , 3.32 (m, 1H, H-5 ) ,
    [0419] 3.50-4.00 (m, 6H, H - 1 , -0CH2 CH2 TMS , H-4 , H2 -6)
    [0420] 4.00-4.18 (m, 2H, H-2 , -CHOSEM ) ，
    [0421] 4.66,4.68 (AB, 2H, J AB = 6.9Hz ， -0CH2 0-) ， 4.86 ( t , 1H, J = 9.2Hz , H - 3 ) ,
    [0422] 6.20 ( d 1H, J 6.9Hz NH) ,
    [0423] 7.42 ( t 6H, J 7.2Hz Ph(m-.p-) ) ，
    [0424] 7.67 ( d 4H, J 7.2Hz Ph(o-))
    [0425] • 化合物 1 8
    [0426] 2— （ ト リ メ チルシ リ ノレ） ェチル 6- 0— (tert)—ブチ ルジメ チルシ リ ル- 2- デォキシ -3— 0 -C(3R S )-3- ノニルペンタデカ ノ ィ ル]一 2— {(3 R )-3-[2- ( ト リ メ チルシ リ ル） エ トキシメ トキシ] テ ト ラデカナ ミ ド } - /3 - D- ダルコビラノ シ ド
    [0427] 化合物 1 0 (390 nig) をピリ ジン （10ml) に溶解し、 氷 冷下 tert- ブチルジメ チルシ リ ルク ロライ ド （ 1 1 6 mg) を 加え、 室温にて一夜撹拌した。 反応液にメ タノールを加え減 圧濃縮して得られた残渣をカラムクロマ トグラフィ ーに付し、 CH2 Cl2 /MeOH= 800/ 1の溶出部から不定形の化合物 1 8 (420 mg) を得た。 この生成物の物理データは次の通りであ つた。
    [0428] [ a ] D ： — 7.3 ° ( C = 1.18， CH2 Cl2 )
    [0429] I R (fi lm) cm-1 ：
    [0430] 3500, 3300, 2930, 2850, 1730, 1640, 1550, 860, 830
    [0431] 1 H - N M R ( 270 MHz , CDC13 ) δ ： 0.0 (m, 24H , Me3 Si) ,
    [0432] 0.8-1.0 (m, 22H , TMSCH2 , Si-(tert)-Bu,
    [0433] -Me ) ，
    [0434] 1.1- 1.65 (m, 59H , -CH2 - , -CH-) ,
    [0435] 2.2- 2.45 (m, 4H, -C0CH2 - ) ,
    [0436] 3.2 ( d， 1H, J = 2.6Hz ， OH) ，
    [0437] 3.35-4.00 (m, 10H ， TMSCH2 CH2 , H-3 of
    [0438] C 14-0SEM , H-2,4,5.6 ) ，
    [0439] 4.53 ( d , 1H, J = 8.4Hz ， H-l ) , 4.66 (2d, 2H, J = 6.8Hz , -0CH2 0-) ,
    [0440] 5.10 ( t , 1H， J = 9.16Hz, H-3 ) ， 6.13 ( d , 1H, J = 8.8Hz , NH)
    [0441] 上記と同様にして、 化合物 1 1〜 1 7から下記の不定形の 化合物 1 9〜 2 5を得た。 なお、 収率はいずれも 80〜90%で めった。
    [0442] • 化合物 1 9
    [0443] 2 - （ ト リ メチルシリル） ェチル 6- O-(tert)-プチ ルジメ チルシリル- 2- デォキシ -3- 0-[(3R S )-3- ノニルヘプタデカノィル ]ー2- 3 ）-3-[2- ( ト リ メチルシリル） エ トキシメ トキシ] テ トラデカナ ミ ド } - yS - D- ダルコ ビラノ シ ド
    [0444] •化合物 2 0
    [0445] 2 - （ ト リ メチルシリル） ェチル 6- O-(tert)-ブチ ルジメチルシリル- 2- デォキシ -3- 0-[(3R S )-8- ノニルノナデカノィル] -2- { (3R)-3-C2- ( ト リ メ チルシ リ ル） エ トキシメ トキシ] テ ト ラデカナ ミ ド: - 3 - D - ダルコ ビラ ノ シ ド
    [0446] 化合物 2 1
    [0447] 2 - （ ト リ メ チルシ リ ル） ェチル 6- 0 -(tert)-ブチ ルジメ チルシ リ ル- 2- デォキシ -3- 0-[(3R S )-3- ノニルヘンエイ コサノ ィ ル]一 2 - 3 ） -3 - [2- ( ト リ メ チルシ リ ル） エ トキシメ トキシ] テ ト ラデカナ ミ ド }— - D - ダルコ ビラ ノ シ ド
    [0448] 化合物 2 2
    [0449] 2- ( ト リ メ チルシ リ ル） ェチル 6- 0 -(tert)-ブチ ルジメ チルシ リ ル -2- デォキシ -2 - {(3 )-3-[2 - ( ト リ メ チルシ リ ル） エ トキシメ トキシ] テ ト ラデ カナ ミ ド卜 3-0 -[(3 R S )-3-ゥ ンデシルペンタデカ ノ ィ ル]- ^ - D - ダルコ ビラ ノ シ ド
    [0450] 化合物 2 3
    [0451] 2- ( ト リ メ チルシ リ ル） ェチル 6- 0- (tert)-プチ ルジメ チルシ リ ル -2- デォキシ -2-{(3R )-3-[2 - ( ト リ メ チルシ リ ル） エ トキシメ トキシ] テ ト ラデ カナ ミ ド } -3 - 0 - [(3R S )— 3-ゥ ンデシルヘプ夕デカ ノ ィル] -S - D- ダルコ ビラ ノ シ ド
    [0452] 化合物 24
    [0453] 2- ( ト リ メ チノレシ リ ノレ） ェチノレ 6- 0 - (tert)-ブチ ルジメ チルシ リ ル -2- デォキシ -2- {(3 R) -3 - [2- ( ト リ メ チルシ リ ル） エ トキシメ トキシ] テ 卜 ラデ カナ ミ K}-3-0-[(3R S )- 3-ゥ ンデシルノ ナデカ ノ ィル] -；8 - D - グルコ ビラソ シ ド
    [0454] • 化合物 2 5
    [0455] 2- ( ト リ メ チルシリノレ） ェチノレ 6- O-(tert)-ブチ ルジメチルシリ ル- 2 - デォキシ -2 - 3R)- 3-[2- ( ト リ メ チルシリル） エ トキシメ トキシ] テ トラデ カナ ミ ド}— 3-0-[(3R S )-3—ゥ ンデシルヘンエイ コ サノィル]- yS - D - ダルコ ビラノ シ ド
    [0456] 化合物 1 9〜 2 5の物理データは次の通りである。
    [0457] 化合物 1 9
    [0458] [ a ] D 6.8 ( C = 1.12， CH2 Cl2 ) 化合物 2 0
    [0459] [ a ] D -7.0 ( C = 1.37, CH2 Cl2 ) 化合物 2 1
    [0460] [ a ] D 7.5 ( C = 0.69, CH2 Cl2 ) 化合物 2 2
    [0461] [ a ] D — 7.1 ° ( C = 1.15, CH2 Cl2 ) 化合物 2 3
    [0462] C a ] D 7.2 ° ( C =0.72, CH2 Cl2 ) 化合物 24
    [0463] [ a ] D 6.6 ° ( C = 0.75, CH2 Cl2 ) 化合物 2 5
    [0464] C a ] D — 6.6 ° ( C = 0.66, CH2 Cl2 )
    [0465] I Rおよび N MR ( -CH2 - 積分値以外） は、 化合物 1 8 のデータと同じである。 <製造例 Π - 5 > (第 5工程 ； 化合物 [VII] の製造） • 化合物 3 1
    [0466] 1,5 -ァン ヒ ドロ- 6 - 0 -(tert)-ブチルジフェニルシ リル- 2- デォキシ- 4- 0 - ジフエニルホスホノ - 2 -{(3R )-3-[2- ( ト リ メ チルシ リ ル） エ トキシメ 卜 キシ] -テ トラデカナ ミ }-3-Q-[(3R S )-3-ゥ ンデ シルヘプタデカノ ィノレ]— D - グルシ トール 化合物 2 3 (1.0 g ) と D M A P (0.21 g ) とを、 乾燥 ジク ロロメ タ ン （ 2 ml ) およびピリ ジン （ 1 ml ) の混合溶媒 に溶解し氷冷した。 これに、 アルゴン雰囲気中でジフヱニル ホスホロク ロ リ デー ト （0.6 ml) を滴下し、 3時間撹拌した ( 続いて反応液をク 口口ホルムで希釈し、 水洗および乾燥後に 濃縮した。 残渣をシリ カゲルカラム （n -へキサン Z酢酸ェチ ル = 8ノ 1 ) で精製し、 油状の化合物 3 1 (1.08 , 収率 91 %) を得た。
    [0467] I R ( fi lm) cm- 1 ：
    [0468] 3380, 3320, 2936, 2860, 1745, 1685, 1590, 1470, 1380, 1190, 955 , 705 , 690 ) 1 H - N M R ( 300 MHz , CDC ) <5 ：
    [0469] 0.04 ( s , 9H, Me3 Si - ) ,
    [0470] 0.86-0.98 (m, 11H , TMSCH2 , -Me ) ,
    [0471] 1.03 ( s , 9H, -CMe3 ) ,
    [0472] 1.13-1.65 (m , 66H , -CH2 - ) ,
    [0473] 1.70 (m, 1H, — C Hく） ，
    [0474] 2.10-2.40 (m, 4H, -C0CH2 - ) , 3.09 ( t , 1H, J = 10.7Hz, H-l ) ,
    [0475] 3.44-4.00 ( m, 6H, H-l ， H-5 , H2 -b，
    [0476] -0CH2 CH2 TMS ) ,
    [0477] 4.10-4.28 (m， 2H, H— 2 , -CHOSEM ) ,
    [0478] 4.88 ( q , 1H， J = 9.2Hz , H-4 ) , 5.16 ( t , 1H, J = 9.3Hz , H-3 ) , 6.19 ( d , 1H, J = 7.0Hz , NH) ，
    [0479] 7.02-7.70 (m, 20H , -Ph )
    [0480] • 化合物 2 6
    [0481] 2- ( ト リ メ チルシリル） ェチル 6— O-(tert) -プチ ルジメチルシリル -2- デォキシ -4— 0 - ジフユニル ホスホノ -3- 0 - [(3R S )-3-ノニルペン夕デカノィ ル] -2- { (3R)-3-[2- ( ト リ メチルシリル） ェ トキ シメ トキシ] テ トラデカナミ ド） - β - D—ダルコ ビラノ シ ド
    [0482] ィ匕合物 1 8 (360 rag) 、 D M A P (78mg) をピリジン ( 5ml) に溶解し、 氷冷下で CH2 Cl2 ( 2ml) に溶解した。 ジフエ二ルホスホロク ロ リ デー ト （171 mg) を加え、 室温に て一夜撹拌した。 メタノールを加え、 過剰の試薬を分解後、 減圧濃縮した。 残渣をジクロロメ タ ンで抽出し、 2N- 塩酸お よび水で順次洗浄した。 芒硝で乾燥し、 溶媒を留去した後、 カラムク ロマ トグラフィ ー （CH2 CI2 /MeOH= 200/ 1 ) で 精製してシロップ状の化合物 2 6 (260 mg, 収率 60%) を得 た。 I R (film) cm-1 ：
    [0483] 3300, 2930, 2850, 1740, 1660, 1540, 950 ,
    [0484] 860 , 830 , 770-680
    [0485] 1 H - N MR ( 270 MHz , CDC13 ) δ ：
    [0486] 0.0 (m, 24H , Me3 Si- ) ,
    [0487] 0.8-1.0 (m, 22H , TMSCH2 , Si-(tert)-Bu,
    [0488] -Me ) ，
    [0489] 1.0- 1.6 (m, 59H , - CH2 - , -CH-) ,
    [0490] 2.1- 2.4(m, 4H, -COCH2 - ) ,
    [0491] 3.45-3.95 (m, 9H, TMSCH2 CH2 , H-8 ， of
    [0492] C 14-0SEM , H-2.5,6 ) ,
    [0493] 4.55-4.8 (m, 4H, -0CH2 0-, H - 1,4 ) ,
    [0494] 5.46 ( t , 1H, J = 9.2Hz , H-3 ) ,
    [0495] 6.10 ( d， 1H, J = 8.8Hz , NH) ,
    [0496] 7.1-7.4 (m, 10H . Ph)
    [0497] 同様にして、 化合物 1 9〜 2 5から下記のシロ ップ状化合 2 7〜 3 3を得た。 なお、 収率は 60〜 80%であった。
    [0498] • 化合物 2 7
    [0499] 2 - （ ト リ メ チルシリ ル） ェチル 6- 0 -(tert)-プチ ルジメチルシリル- 2- デォキシ -4- 0 - ジフエニル ホスホノ -3- 0-[(3R S )-3-ノニルヘプ夕デカノィ ル ]-2 - { (3R)-3-[2- ( ト リ メ チルシリル） ェ トキ シメ トキシ] テ トラデカナ ミ ド} - β - D - ダルコ ビラノ シ ド 化合物 28
    [0500] 2— （ ト リ メ チノレシリ ル） ェチル 6- 0— (tert)-ブチ ルジメ チルシリ ル- 2- デォキシ -4- 0— ジフエニル ホスホノ -3- 0-[(3R S )-3 -ノニルノナデカノ ィ ル] -2- { (3R )-3-[2- ( ト リ メチルシリル） ェ トキ シメ トキシ] テ トラデカナミ ド} - β - D - ダルコ ビラノ シ ド
    [0501] 化合物 2 9
    [0502] 2- ( ト リ メ チルシリル） ェチル 6- O-(tert)-ブチ ルジメチルシリ ル- 2- デォキシ -4- 0 - ジフユニル ホスホノ—3- 0-[(8R S )-3-ノニルへンエイ コサノ ィル] -2- { (3R)-3-[2- ( ト リ メチルシリ ル） ェ ト キシメ トキシ] テ トラデカナミ ド} - β - D - ダル コ ピラノ シ ド
    [0503] 化合物 3 0
    [0504] 2- ( ト リ メチルシリル） ェチル 6- O-(tert)-ブチ ルジメ チルシリル -2- デォキシ -4- 0 - ジフエ二ル ホスホノ -2 - {(3 ） -3-[2 - （ト リ メチルシリル） ェ トキシメ トキシ] テ トラデカナミ ド}-3-0— [(3R S )-
    [0505] 3-ゥ ンデシルペンタデカノィル] - - D - ダルコ ビラ ノ シ ド
    [0506] 化合物 3 1
    [0507] 2 - （ ト リ メ チルシリ ル） ェチル 6- O-(tert)-プチ ルジメチルシリ ル- 2- デォキシ -4- 0 - ジフエニル ホスホノ -2-{(3R )— 3-[2— ( ト リ メチルシリル） ェ トキシメ 卜キシ] テ トラデカナ ミ ド -3-0-[(3R S ) - 3-ゥ ンデシルヘプタデカノィル] -/S - D - グルコ ビラ ノ シ ド
    [0508] • 化合物 3 2
    [0509] 2— ( ト リ メ チルシリ ル） ェチル 6— 0 -" ert) -プチ ルジメ チルシリル- 2- デォキシ -4 - 0 - ジフ ユニル ホスホノ -2- |(3 ）- 3-[2- ( 卜 リ メ チルシ リ ル） ェ 卜キシメ トキシ] テ トラデカナ ミ ド }-3-0-[(3R S— ) -
    [0510] 3-ゥ ンデシルノナデカノ ィノレ] - S- D- ダルコ ビラノ シ ド
    [0511] • 化合物 3 3
    [0512] 2- ( ト リ メ チルシリル） ェチル 6- 0 -(tert)-ブチ ルジメ チルシリル- 2- デォキシ -4 - 0 - ジフエニル ホスホノ -2 - 3R)-3-[2- ( ト リ メチルシリル） ェ トキシメ トキシ] テ トラデカナミ ド }-3-0-[(3R S ) -
    [0513] 3 -ゥ ンデシルへンエイ コサノィル] ■ β - D - グルコ ピ ラノ シ 卜'
    [0514] 化合物 2 7〜 3 3の物理データは次の通りであった
    [0515] 化合物 2 7
    [0516] [ ] D + 1.6 ( C = 0.74, CH2 Cl2 ) 化合物 28
    [0517] [ a ] D ： + 1.7 ( C = 0.80, CH2 Cl2 ) 化合物 2 9
    [0518] [ ] D ： + 1.8 ( C = 0.74, CH2 Cl2 ) 化合物 3 0
    [0519] [ α ] D ： + 2.0 。 （ C = 0.88, CH2 Cl2 ) 化合物 3 1
    [0520] [ ] D ： + 1.5 。 （ C - 0.95, CH2 Cl2 ) 化合物 3 2
    [0521] [ a ] D : + 1.4 ° ( C - 1.02, CH2 Cl2 ) 化合物 3 3
    [0522] C a ] D : + 3.0 ° ( C - 0.67, CH2 Cl2 ) I Rおよび N M R ( -CH2 - 積分値以外） は化合物 2 6の デ一夕 と同じである。
    [0523] <製造例 Π — 6 > (第 6工程 ； 化合物 [ ] の製造）
    [0524] • 化合物 3 9
    [0525] 1.5-ァンヒ ドロ- 2- デォキシ -4- 0 - ジフエニルホ スホノ - 2 - [(3 ） -3-ヒ ドロキシテ トラデカナ ミ ド] - 3-0-[(3R S )-3-ゥンデシルヘプ夕デカノィル] -D - グノレシ ト一ノレ
    [0526] 化合物 3 1 (1.0 g ) の乾燥ジク ロロメ 夕 ン溶液 （20ml) を氷冷下撹拌し、 これに B F 3 · 0 E t 2 ( 1 ml) を滴下し た。 1時間後に反応液を室温に戻し、 終夜撹拌を続けた。 反 応液をクロ口ホルムで希釈し、 水、 重ソゥ水および水で順次 洗浄し、 無水 MgS04 で乾燥させた。 溶媒を減圧下留去し、 残 渣をシリ カゲルカラム （CHC13 /MeOH= 100/ 1 ) で精製し. 不定形化合物 3 9 (470 nig, 収率 64%) を得た。 生成物の物 理データは次の通りであった。 I R ( K B r ) cm - 1 :
    [0527] 3600-3200 , 2920, 2850, 1740, 1655, 1590, 1490, 1467, 1285, 1190, 1020, 955 , 770 , 720 , 690
    [0528] 1 H— N M R ( 300 MHz , CDC13 ) δ ：
    [0529] 0.88 ( t , 9H, J = 6.2Hz , -Me ) , 1.0-1.6 (m, 66H , -CH2 - ) ,
    [0530] 1.72-1.82 (m, 1H, - C且く） ,
    [0531] 2.04-2.42 (m, 4H, -COCH2 一 ) , 3.14-3.18 ( m , 2H, 6-OH, H— 1 ) , 3.22 (m, 1H, H-l ) ,
    [0532] 3.34 (111, brd , J = 9.3Hz , H - 5 ) ， 3.42-3.78 (m, 3H, H2 -6,8 , -OH ) , 3.92 (m, 1H, H-3 ) ,
    [0533] 4.08-4.25 (m， 1H, H - 2 ) ,
    [0534] 4.76 ( q , 1H, J = 9.4Hz , H-4 ) , 5.18 ( t , 1H, J = 9.5Hz , H-3 ) , 6.16 ( d , 1H, J = 7.1Hz , NH) ,
    [0535] 7.14-7.88 (m, 10H , Ph)
    [0536] •化合物 34
    [0537] 2 -デォキシ -4-0- ジフュニルホスホノ -2-[(3R )-3- ヒ ドロキシテ トラデカナミ ド] -3 - 0—[(3R S )-3 -ノ 二ルペン夕デカノ ィル] -D - ダルコ ビラノース 化合物 2 6 (190 rag) をジク ロロメ タ ン （10ml) に溶解 し、 氷冷下で B F 3 ♦ 0 E t 2 (0.5 ml) を加えた後、 室温 にて 2時間撹拌した。 反応液を 1M N a 2 C 03 で洗浄した 後、 順次、 水洗浄、 芒硝乾燥、 減圧濃縮を行なった。 得られ た残渣をカラムク ロマ トグラフィ ーにかけ、 CH2 Cl2 /MeOH 45/ 1溶出部から化合物 34 (106 mg, 収率 75%) を得た c これを、 1,4 -ジォキサンにより凍結乾燥した。 生成物の物理 データは次の通りである。
    [0538] πρ： 9 5〜 9 7 °C
    [0539] [ α ] D ： + 1.0 ° ( C = 0.99, CH2 Cl2 )
    [0540] I R ( K B r ) cm - 1 ：
    [0541] 3350, 2930, 2860, 1740, 1640, 1540, 960 , 780-680
    [0542] 1 H - N MR ( 270 MHz ， CDC13 ) δ ：
    [0543] 0.88 ( t , 9H, -Me ) ,
    [0544] 1.0- 1.8 (m, 59H , -CH2 - , -CH-) ,
    [0545] 2.05-2.35 (m, 4H, -C0CH2 - ) , 3.5-4.1 (m, 7H, OH, H-3 of C 140SEM,
    [0546] H-5.6 ) ,
    [0547] 4.22 (m, 1H, H-2 ) ,
    [0548] 4.74 ( q , 1H， J = 9.5Hz , H-4 ) , 5.25 ( d , 1H, J = 3.3Hz , H-l ) , 5.50 ( t , 1H, J = 10.3Hz, H-3 ) , 6.42 ( d , 111, J = 9.3Hz , NH) ,
    [0549] 7.1- 7.4 (m， 10H , Ph)
    [0550] 同様にして、 化合物 2 7〜 3 3から下記化合物 3 5〜4 1 を得た。 収率は 70〜 80%であった。 化合物 35
    [0551] 2 -デォキシ -4- 0- ジフヱニルホスホノ -2 - [(3 ）-
    [0552] 3-ヒ ドロキシテ トラデカナ ミ ド ]-3-0-[(3R S )-3- ノニルヘプタデカノ ィル] -D- ダルコ ビラノ ース 化合物 36
    [0553] 2 -デォキシ -4- 0- ジフエニルホスホノ -2- [(3 〉 -
    [0554] 3-ヒ ドロキシテ トラデカナ ミ ド] -3- 0- [(3R S )-3- ノニルノナデカノ ィル] -D- ダルコ ビラノース 化台物 37
    [0555] 2-デォキシ -4- 0- ジフユニルホスホノ -2 - [(3 ） -
    [0556] 3-ヒ ドロキシテ トラデカナ ミ ド] - 3-0-[(3R S )-3- ノニルヘンエイ コサノィル] -D - ダルコ ビラノース 化合物 38
    [0557] 2-デォキシ- 4- 0- ジフヱニルホスホノ -2_[(3 ） -
    [0558] 3-ヒ ドロキシテ トラデカナ ミ ド ]-3-0-[(3R S )-3- ゥ ンデシルペンタデカノ ィル] -D- ダルコ ビラノ一 ス
    [0559] 化合物 39
    [0560] 2-デォキシ -4- 0- ジフユニルホスホノ - 2-[(3R ) -
    [0561] 3 -ヒ ドロキシテ トラデカナミ ド] - 3- 0_[(3R S )-3- ゥ ンデシルヘプ夕デカノ ィル] ダルコ ビラノー ス
    [0562] 化合物 40
    [0563] 2 -デォキシ -4 - 0- ジフユ二ルホスホノ - 2-[(3 〉 -
    [0564] 3 -ヒ ドロキシテ トラデカナ ミ ド] - 3-0 -[(3 R S )-3- ゥ ンデシルノナデカノ ィル] -D - グルコ ビラノース •化合物 4 1
    [0565] 2-デォキシ -4- 0 - ジフエニルホスホノ -2-[(3R )-
    [0566] 3 -ヒ ドロキシテ トラデカナミ ド] -3-0 -[(3 R S )-3- ゥ ンデシルヘンエイ コサノィル]- D - ダルコ ピラノ 一ス
    [0567] 化合物 3 5〜4 1の物理データは次の通りであった。
    [0568] 化合物 3 5 πρ : 94〜 9 6て
    [0569] [ ] D ： + 1.0 ° ( C = 0.12, CH2 Cl2 ) 化合物 3 6 rap : 9 6〜 9 8 °C
    [0570] [ ] D ： + 3.3 。 （ C = 0.98, CH2 Cl2 ) 化合物 3 7 nip : 9 2〜 94て
    [0571] [ な ] D : + 4.9 。 （ C = 0.53, CH2 Cl2 ) 化合物 38 np : 1 0 3〜 1 0 5 °C
    [0572] C a ] D : + 1.2 ° ( C = 0.99, CH2 Cl2 ) 化合物 3 9 rop : 1 0 1〜 1 0 3 °C
    [0573] [ a ] D : + 1.5 。 （ C = 0.82, CH2 Cl2 ) 化合物 4 0 np : 9 8〜： L 0 0 °C
    [0574] [ な ] D : + 2.2 ° ( C = 0.18, CH2 Cl2 ) 化合物 4 1 «BP : 9 7〜 9 9て
    [0575] [ な ] D : + 0.7 。 （ C = 0.61, CH2 Cl2 ) I Rおよび N MR ( -CH2 - 積分値以外） は化合物 34のデ ータと同じである。 <実施例 > (第 7工程 ； 化合物 [ I ] の製造）
    [0576] • 化合物 4 7
    [0577] 1,5-アンヒ ドロ- 2- デォキシ- 2 - [(3 ） - 3-ヒ ドロキシ テ トラデカナ ミ ド] -4-0- ホスホノ -3-0-[(3R S )ー3 - ゥ ンデシルヘプ夕デカノイノレ] - D - グルシ トール 化合物 3 9 (100 mg) を MeOHZEtOH- 1 ノ 1 (30ml) に 溶解し、 P t 02 (アル ドリ ッチ社） （80mg) を加え、 水素 雰囲気下に室温で一夜撹拌した。 触媒を濾別後、 濾液を濃縮 した。 得られた残渣を 1,4 一ジォキサンに懸濁し、 凍結乾燥 を行なう こ とにより、 白色粉末状の化合物 4 7 (66rag, 収率 77%) を得た。 生成物の物理データは次の通りである。
    [0578] 1 H - N MR ：
    [0579] ベンゼン環の水素に対応するシグナルは完全に消 失した。
    [0580] mp： 201〜204 °C
    [0581] I R ( K B r ) cm - 1 ：
    [0582] 3500-3200 , 1730, 1655, 1547, 1160, 1102, 1046
    [0583] • 化合物 4 2
    [0584] 2-デォキシ -2-[(3R ) - 3-ヒ ドロキシテ トラデカナ ミ ド] -3-0-[(3R_S )-3 -ノニルぺンタデカノ ィル ]-4- 0 - ホスホノ - D - ダルコ ビラノース
    [0585] 化合物 34 (90mg) を EtOH (50ml) に溶解し、 P t 02 (100 rag) を加えて一夜水素添加を行った。 触媒を濾別し、 濾液を減圧濃縮した後、 1,4 一ジォキサンにより凍結乾燥し て化合物 4 2 ( 5 8mg, 収率 74 %) を得た。 生成物の物理 データは次の通りであった。
    [0586] πρ： 163-165 V (decomp.)
    [0587] [ a ] D ： + 13.3°
    [0588] (CHCla ノ MeOHZ水 ZNH4 0H= 50/ 25X 4/ 2 C = 0.12, )
    [0589] I R (K B r ) cm _ 1 :
    [0590] 3400, 2930, 2850, 1720, 1640, 1550 同様にして、 化合物 3 5〜 4 1から下記化台物 4 3〜4 9 を得た。 収率は 70〜90%であった。
    [0591] • 化合物 4 3
    [0592] 2-デォキシ -2-[(3 ） -3 -ヒ ドロキシテ トラデカナミ ド] ノニルヘプタデカノィル] -4- 0 - ホスホノ - D - ダルコ ビラノース
    [0593] •化合物 44
    [0594] 2-デォキシ -2-[(3R)-3-ヒ ドロキシテ トラデカナミ ド] -3-0-[(3^_^)-3-ノニルノナデカノィル] -4-0 - ホスホノ - D- ダルコ ビラノース
    [0595] • 化合物 4 5
    [0596] 2 -デォキシ _2-[(3 ） -3-ヒ ドロキシテ トラデカナミ ド] -3-0-[(3R S )-3-ノニルヘンエイ コサノ ィル] - 4-0 - ホスホノ - D - グルコ ビラノース
    [0597] • 化合物 4 6
    [0598] 2-デォキシ -2-[(3 ） -3 -ヒ ドロキシテ トラデカナミ ド] -4-0— ホスホノ— 3-0 - [(3R S )-3-ゥ ンデシルぺ ン夕デカノ ィル] -D- ダルコ ビラノース
    [0599] ♦化合物 4 7
    [0600] 2-デォキシ -2-[(3R )-3 -ヒ ドロキシテ トラデカナ ミ ド] -4-0 - ホスホノ -3-0-[(3R S )ー3-ゥンデシルへ プタデカノィル] -D - ダルコ ビラノース
    [0601] • 化合物 4 8
    [0602] 2-デォキシ -2-[(3R )-3-ヒ ドロキシテ トラデカナ ミ ド] -4-0- ホスホノ -3- 0 - [(3R S )-3-ゥ ンデシル ノナデカノィル] -D- グルコ ビラノ ース
    [0603] • 化合物 4 9
    [0604] 2-デォキシ -2_[(3 ） -3-ヒ ドロキシテ トラデカナ ミ ド] -4—0- ホスホノ -3- 0-[(3R S )-3-ゥ ンデシル ヘ ンエイ コサノィノレ] -D- ダルコ ビラノー ス 化合物 4 3〜4 9の物理データは次の通りであった。
    [0605] 化合物 4 3
    [0606] mp： 161-163 。C (deconip.)
    [0607] C α ] D ： + 4.1 。
    [0608] (CHCls ZMeOHZ水/ NH4 0H= 50/ 25/ 4/ 2, C = 0.64)
    [0609] 化合物 44
    [0610] mp : 1 64〜 1 6 6。C (decomp. )
    [0611] [ ] D ： + 5.1 。
    [0612] (CHC1 a ZMeOHZ水 ZNH4 0H= 50/ 25/ 4Z 2, C = 0.82) 化合物 4 5
    [0613] rap： 167-169 V (decorap.)
    [0614] [ a ] D : + 5.0 °
    [0615] (CHCla /MeOHZ水/ NH4 0H= 50/ 25/ 4/ 2， C = 0.40)
    [0616] 化合物 4 6
    [0617] mp： 157- 160 V (deconip.)
    [0618] [ a ] D : + 7.4 。
    [0619] (CHCl 3 ZMeOHZ水 ZNH4 0H= 50/ 25/ 4/ 2, C - 0.41)
    [0620] 化合物 4 7
    [0621] np： 160- 163 °C (decorap.)
    [0622] [ a ] D : + 9.7 °
    [0623] (CHCI3 ZMeOHZ水 ZNH4 0H= 50/ 25/ 4/ 2, C =0.37)
    [0624] 化合物 48
    [0625] mp： 163〜 165 °C (decorap.)
    [0626] [ ] D ： + 12.5°
    [0627] (CHC13 ZMeOHZ水 NH4 0H= 50/ 25/ 4/ 2, C =0.08, )
    [0628] 化合物 4 9
    [0629] ip： 166- 168 (deconip.)
    [0630] [ a ] D ： + 11.9°
    [0631] (CHC13 /MeOHZ水/ NH4 0H= 50/ 25/ / 2, C = 0.27)
    权利要求:
    Claims
    1. 般式
    ミ 求
    範
    (式中、 は水素原子またはヒ ドロキシル Sを意味し、 は 8〜 1 4の整数を、 mは 1 1〜 1 7の整数を、 nは 8〜 1 4の整数を意味する） で示されるリ ビッ ド A 糖類縁体。
    类似技术:
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    Kraus et al.1988|A direct synthesis of C-glycosyl compounds
    US5319080A|1994-06-07|Bicyclic nucleosides, oligonucleotides, process for their preparation and intermediates
    KR0155541B1|1998-10-15|1-데옥시 노지리마이신 유도체 및 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염, 및 이의 제조방법
    US6395710B1|2002-05-28|Macrolide antiinfective agents
    US4515722A|1985-05-07|Phosphatidyl inositol analogs useful as anti-inflammatory/analgesic agents
    AU740663B2|2001-11-08|Aminoalkyl glucosamine phosphate compounds and their use as adjuvants and immunoeffectors
    JP2510335B2|1996-06-26|Ｄｃ―８８ａ誘導体
    DE602005005240T2|2009-03-12|4&#39;-C-substituierte 2-Haloadenosinderivate
    Bruzik et al.1992|Efficient and systematic syntheses of enantiomerically pure and regiospecifically protected myo-inositols
    US5936076A|1999-08-10|αgalactosylceramide derivatives
    DE10128250B4|2009-04-30|Neue Glykolipidderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Mittel
    SU1639430A3|1991-03-30|Способ получени 6-сложных эфиров сахарозы
    KR100391401B1|2003-12-31|항진균성소르다리딘유도체
    JP2774194B2|1998-07-09|新規スフィンゴ糖脂質およびその使用
    DK166213B|1993-03-22|Tigogenin-cellobiosid-heptaacetatforbindelser og fremgangsmaade til fremstilling heraf
    CA2079971A1|1993-04-12|Anti-endotoxin compounds and related molecules and methods
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    US6670361B2|2003-12-30|Method of treating cancer
    同族专利:
    公开号 | 公开日
    EP0444208A1|1991-09-04|
    CA2042053C|1993-08-10|
    JPH03106894A|1991-05-07|
    EP0444208A4|1992-03-11|
    CA2042053A1|1993-08-10|
    US5191072A|1993-03-02|
    JPH0655749B2|1994-07-27|
    KR920701217A|1992-08-11|
    KR940005344B1|1994-06-17|
    引用文献:
    公开号 | 申请日 | 公开日 | 申请人 | 专利标题
    法律状态:
    1991-04-04| AL| Designated countries for regional patents|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): AT BE CH DE DK ES FR GB IT NL SE |
    1991-04-04| AK| Designated states|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): CA KR US |
    1991-05-17| WWE| Wipo information: entry into national phase|Ref document number: 2042053 Country of ref document: CA |
    1991-05-21| WWE| Wipo information: entry into national phase|Ref document number: 1990913732 Country of ref document: EP |
    1991-09-04| WWP| Wipo information: published in national office|Ref document number: 1990913732 Country of ref document: EP |
    1995-03-04| WWR| Wipo information: refused in national office|Ref document number: 1990913732 Country of ref document: EP |
    1995-05-29| WWW| Wipo information: withdrawn in national office|Ref document number: 1990913732 Country of ref document: EP |
    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
    JP1241866A|JPH0655749B2|1989-09-20|1989-09-20|リピッドａ単糖類縁体|
    JP1/241866||1989-09-20||KR91700512A| KR940005344B1|1989-09-20|1990-09-20|리피드a 단당류 녹체|
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